LECZENIE UKIERUNKOWANE MOLEKULARNIE

----------------------------------------------------------------------

Postęp biologii molekularnej pozwolił na identyfikację kluczowych nieprawidłowości komórek nowotworowych dotyczących przekazywaniu sygnałów, niekontrolowanego wzrostu i różnicowania. Zidentyfikowanie szlaków molekularnych odpowiedzialnych za autonomiczność komórki nowotworowej stwarza potencjalne możliwości stosowania środków leczniczych działających na określonych etapach drogi przekazywania sygnałów. Substancje hamujące receptory komórkowe, białka związane z kaskadą przekazywania sygnału mitogennego, białka regulujące cykl komórkowy lub powstawanie naczyń krwionośnych w obrębie guza (angiogenezę) mogą skutkować spowalnianiem aktywności i wzrostu komórek nowotworowych, a tym samym powodować regresję nowotworów. Standardowa chemioterapia onkologiczna działając niespecyficznie wiąże się ze znaczną toksycznością i całym szeregiem działań niepożądanych dla całości organizmu, także komórek zdrowych. Zidentyfikowanie specyficznych dla komórek nowotworowych miejsc działania leków daje nadzieje na leczenie bardziej wybiórcze i uniknięcie lub znaczne ograniczenie ogólnoustrojowych działań ubocznych leków onkologicznych, co skutkować powinno z jednej strony poprawieniem skuteczności leczenia, z drugiej podniesieniem jakości życia pacjentów onkologicznych.

Leczenie ukierunkowane molekularnie zwierząt może obejmować terapię genową, stosowanie przeciwciał skierowanych przeciwko konkretnym cząstkom (receptorom lub ligandom), stosowanie drobnocząsteczkowych blokerów receptorów komórkowych i niereceptorowych cząstek szlaków przekazu sygnałów oraz podawanie substancji hamujących angiogenezę guzów nowotworowych. Dwie pierwsze metody nie znalazły jeszcze zastosowania praktycznego w onkologii weterynaryjnej.   

Najlepiej poznanymi jak dotąd cząstkami docelowymi dla terapii ukierunkowanej molekularnie są receptory komórkowe o aktywności kinaz tyrozynowych. Do tej grupy cząstek zaliczyć można receptory dla: naskórkowego czynnika wzrostu, naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu, płytkowych czynników wzrostu, czynników wzrostu fibroblastów, czynnika wzrostu komórek macierzystych, dla czynników wzrostu hepatocytów oraz dla insuliny. Poza powyższymi glikoproteinami o funkcji receptorowej poznano szereg kinaz tyrozynowych niereceptorowych (bez domeny zewnątrzbłonowej), które mogą być związane z receptorami jako przekaźniki drugiego rzędu lub jako kinazy wolne ulegać aktywacji pod wpływem transportu jonów przez błonę komórkową, progresję w cyklu komórkowym lub adhezję komórek. Oprócz funkcji regulującej normalnymi czynnościami komórki receptory kinazy tyrozynowej odgrywają kluczową rolę w angiogenezie guzów nowotworowych. Mutacje genów kodujących białko receptora kinazy tyrozynowej mogą skutkować spontaniczną autofosforylacją tegoż receptora, bez konieczności wcześniejszego wyzwolenia sygnału poprzez przyłączenie czynnika wzrostowego do cześć zewnątrzbłonowej, co odgrywa rolę w rozwoju procesu nowotworowego. Często opisywano mutacje genu c-kit w guzach z komórek tucznych psów. Wydają się one mieć związek z agresywnością kliniczną procesu nowotworowego, a więc wyższym stopniem złośliwości histologicznej, większym odsetkiem wznów miejscowych i krótszym czasem przeżycia. Mutacje c-kit stwierdzono też w 67,7% przypadków guzów komórek tucznych kotów.

Dotychczas zarejestrowano dwie cząstki będące blokerami receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej. W badaniu rejestracyjnym masitinib (
Masivet) stosowano u psów z guzami komórek tucznych II lub III stopnia złośliwości histologicznej (wg klasyfikacji Patnaik’a) bez przerzutów w dawce 12,5 mg/kg dziennie doustnie. Zastosowanie leku poprawiało czas do progresji choroby, szczególnie jeśli lek był stosowany jako pierwsze leczenie oraz zmniejszało odsetek przerzutów do węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych. Dla zwierząt ze zmutowanym genem c-kit obserwowano też poprawę odsetka przeżyć 1-rocznych. Obserwowano niewielkie tylko objawy uboczne w postaci biegunki I lub II stopnia. Preparat masitinibu dopuszczono do stosowania w nieoperacyjnych guzach z komórek tucznych II i III stopnia złośliwości histologicznej z potwierdzonymi mutacjami genu c-kit.

Drugą cząstką dopuszczoną do stosowania w guzach z komórek tucznych psów jest toceranib (
Palladia). Stwierdzono jego aktywność przeciwko 59% guzów z komórek tucznych oraz mniejszą przeciwko innym nowotworom, takim jak raki, mięsaki, czerniaki i inne (substancja wykazywała aktywność biologiczną przeciwko 54% badanych procesów nowotworowych; pamiętać trzeba jednak, że nie ma rejestracji do stosowania z takich wskazań). Preparat podawano psom ze wznowami guzów z komórek tucznych II lub III stopnia złośliwości histologicznej wg Patnaik’a lub z guzami nieoperacyjnymi w dawce 3,25 mg/kg co drugi dzień doustnie. Często istniała konieczność redukcji dawki leku z racji występowania działań ubocznych. Odpowiadało na leczenie 42,8% psów, częściej osobniki z mutacją genu c-kit (60%), niż bez tej mutacji (31,3%), przy czym okazało się to niezależne od stopnia złośliwości histologicznej procesu i zajęcia węzłów chłonnych.  Mediana czasu odpowiedzi na leczenie dla wynosiła 12 tygodni, natomiast mediana czasu do postępu choroby 18,1 tygodnia. Jakość życia pacjentów reagujących na toceranib oceniono była znacząco wyżej niż psów bez reakcji na leczenie, choć podczas leczenia toceranibem obserwowano częściej niż po placebo występowanie biegunek, obecności krwi w kale, utraty masy ciała i neutropenii, przy czym nie było istotnych różnic w występowaniu poważnych i zagrażających efektów ubocznych pomiędzy tymi dwiema grupami zwierząt. Preparat Palladia do stosowania w przypadkach wznów guzów z komórek tucznych skóry psów II lub III stopnia złośliwości histologicznej (wg klasyfikacji Patnaik’a).  

Zdecydowaną większość guzów z komórek tucznych udaje się wyleczyć dzięki postępowaniu chirurgicznemu. Leczenia uzupełniającego (adjuwantowego) potrzebują niektóre tylko przypadki kliniczne. Racjonalne wydaje się więc wprowadzanie nowych metod leczenia dla psów z agresywnymi klinicznie guzami z komórek tucznych rzadko przeżywającymi dłużej niż 6 miesięcy od postawienia rozpoznania, po leczeniu chirurgicznym, chemioterapii onkologicznej i/lub radioterapii. Leczenia ukierunkowane molekularnie powinno być zatem dedykowane psom z guzami z komórek tucznych II lub III stopnia złośliwości histologicznej (wg Patnaik’a): 

- nieoperacyjnymi lub niemożliwymi do napromieniania,

- z przerzutami,

- niepoddającymi się chemioterapii lub radioterapii,

- których właściciele nie wyrażają zgody na prowadzenie chemioterapii onkologicznej.


Receptorowe i niereceptorowe kinazy tyrozynowe znajdują się też w zdrowych komórkach organizmu, dlatego stosowanie ich blokerów może wiązać się z efektami ubocznymi podobnymi do występujących po  standardowych lekach do chemioterapii onkologicznej oraz koniecznością podobnego im zapobiegania i ich leczenia. Środki ostrożności, podobne jak dla wszystkich leków do chemioterapii onkologicznej, powinny zostać zachowane przez wszystkie osoby mające kontakt z tego rodzaju lekami i zwierzętami leczonymi.  

Ponieważ guz nowotworowy do wzrostu powyżej kilku milimetrów wymaga już wytworzenia zaopatrujących go naczyń krwionośnych, to angiogeneza jest jednym z wyznaczników progresji procesu nowotworowego. Opisano wiele czynników proangiogennych i hamujących ten proces, który w tkankach normalnych pozostaje w pewnej równowadze, a zaburzony jest w tkance nowotworowej. Stosowanie leków może prowadzić do normalizacji unaczynienia, szczególnie w odniesieniu do drobnych naczyń krwionośnych guza nowotworowego i w konsekwencji zmniejszenia przepływu krwi przez nowotwór.

Blokowanie receptora dla śródbłonkowego czynnika wzrosty (VEGF) odpowiada za działanie antyangiogenne toceranibu (Palladia). Z kolei inhibicja receptora dla płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) powoduje blokowanie sygnału do rozwoju struktur pomocniczych naczyń krwionośnych (komórki mięśni naczyń) i wyjaśnia działanie antyangiogenne zarówno toceranibu (Palladia) jak masitinibu (Masivet). Poza tym receptory dla VEGF i PDGF obecne są na powierzchni komórek niektórych nowotworów, co może  mieć znacznie dla leczenia.

Innymi potencjalnymi celami dla terapii ukierunkowanej molekularnie  mogą być metaloproteinazy powodujące degradację macierzy pozakomórkowej i błon podstawnych, warunkujące inwazję komórek nowotworowych, angiogenezę i przerzutowanie.

Okazało się, że stosowane do dawka konwencjonalne leki do chemioterapii onkologicznej zawdzięczają swoje działanie także w pewnym stopniu swojemu efektowi antyangiogennemu. Maksymalny efekt hamujący w stosunku do komórek śródbłonka naczyń krwionośnych uniemożliwiający ich naprawę osiągnąć można poprzez eliminację przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami leków, a więc podając stosunkowo niskie dawki leku w sposób ciągły. Taki schemat leczenia nowotworów nazywany jest chemioterapia metronomiczną. Redukcja dawek leków skutkuje także bardzo dobrą na ogół tolerancją leczenia.

W pewnym sensie za terapię celowana można uznać też dopuszczoną do obrotu szczepionkę (
Oncept) przeciwko czerniakowi złośliwemu psów, a zawierająca plazmid z DNA ludzkiej tyrozynazy, powodującej reakcję immunologiczną także przeciwko tyrozynazie psów.

Trwające, intensywne badania przyczynią się z pewnością do określenia nowych cząstek docelowych dla leczenia celowanego u zwierząt oraz nowych wskazań onkologicznych do stosowania znanych już leków ukierunkowanych molekularnie. 





Autor: dr n. wet. Dariusz Jagielski